彭明敏曾闡述台灣獨立的觀點，他說「沒有人相信反攻大陸」。更認為當時國民黨政府揚言代表中國是荒唐的，蔣介石對新疆、外蒙古和西藏的主張也是荒謬的；對沖繩和琉球群島企圖作類似的宣稱，更可笑的。
因捍衛台獨，彭明敏人身安危受到威脅，被捕的威脅不斷懸在頭上。王淦則持續來訪，顯示國民黨內的「開明份子」仍然要彭妥協，王淦不斷勸彭接受他的安排，說這樣一來既有工作，生活問題又可解決。對他生活不便的監視也可結束。「然而，相反的，我決心要逃亡。」
二戰時遭炸斷手臂
東京帝國大學時期，彭明敏同學包括成長於臺灣而於日後擔任國際法院副院長的小田滋。東京帝大開學不久，大學文科學生緩役的制度，忽然被取消了。彭明敏周遭的年輕人開始從校園消失。由於彭是殖民地學生，在法律上不必服役，但有權當志願兵。受「邀請」的姓名在東大被公佈出來，彭明敏的名字也在其中。與長崎的大哥討論後，彭明敏決定不志願服役，繼續上課。彭的名字仍舊貼在公告版，成為唯一未志願入伍的。
1943年與1944年，日軍戰況每況愈下，彭明敏離開東京到松本，堂弟彭明雄在那讀高等學校。六個月後，隨著經濟拮据。彭明敏與大哥一家人同意跟他們一起生活，靜待時局演變。當時大哥在長崎的漁村為石負責公立診所。4月到長崎，彭明敏前往長兄所在漁村；而在前往的途中，他所搭乘的船隻受到美軍轟炸，他因而失去左臂（後來終生裝上義臂）。
1964年發表《台灣人民自救運動宣言》遭判刑8年
彭明敏透過《台灣人民自救運動宣言》指出，「沒有人相信反攻大陸」。大家都認為，政府揚言代表中國是荒唐的，蔣介石對新疆、外蒙古和西藏的主張也是荒謬的；對沖繩和琉球群島企圖作類似的宣稱，更可笑的。我們感覺更嚴重的是政府對台灣本身所做的不切實際的宣稱：它代表中國和「自由世界」，以及島上人民一致支持「光復大陸」。雖然沒有公開談論「獨立」，但是大家都認為：政府如果堅持其立場和政策，它有一天必會從聯合國被驅逐出來；所以，最基本的問題是改革和重組，藉以創建一個與現實切合的政府。
《台灣人民自救運動宣言》，主要內容為「反攻大陸」是絕對不可能，並要求制定新憲法，建立責任政府，保障基本人權，實現真正民主，並以新國家身份加入聯合國。並總結不要國民黨極右的黨綱，也不要共產黨極左的教條。他們經過數個月的討論和推敲，最終同意最後的定稿。並決定在臺灣全島散發宣言，分給各界領導人、生意人、醫生、教師、各級民意代表、各層公務員、軍人等。
彭明敏等三人決定印製一萬份宣言，以郵寄方式將宣言寄給台灣各界領導者。他們認為油印是不切實際的，決定採印刷方式。由於三人不懂印刷技術，而且買一部印刷機在私人家裡也無法隱藏，因此決定找陋巷裡的印刷廠。在宣言中提到國民黨的部分改成共產黨，表面上看起來是反共宣言，之後再植字回去。當時三人在萬華區的小旅館租了房間，當時這種房間是許多男人租來幽會之用，三人引起旅館老闆的懷疑。在印刷廠時當謝聰敏將排字版按好在印刷機上，走出接上等魏廷朝時。遭到老闆盜印一份，看了內容後隨即不願印。
三人緊急商量下，在印刷廠老闆不知他們身分下，請人暗中警告他。由於該廠沒有執照，又常印黃色書刊，往上報一定會有麻煩。不料這位老闆將盜印的那份宣言拿去報警，因此全島特務和警察都接到通知，有人要印「反政府」傳單。當謝聰敏在赤峰街找到願意接受生意的印刷廠，印好一萬份後，三人於1964年9月20日被捕。
隔年彭明敏三人被正式起訴，4月2日審判結果，彭被判8年有期徒刑，謝聰敏與魏廷朝則是10年及8年有期徒刑。該案引起海外台獨運動注意與救援，最後在國際特赦組織等國際團體的奧援，以及美方施壓，迫使蔣介石駁回彭明敏的上訴，彭於1965年11月3日獲特赦。
逃亡海外20餘年
因大肆宣傳台獨立場，彭明敏人身安危受到威脅，遂決定逃亡海外，1969年，彭明敏開始計劃逃離台灣。當時彭明敏透過美國傳教士唐培禮聯繫，與日本臺獨運動人士宗像隆幸聯絡。在宗像隆幸製作假護照下，透過宗像隆幸的高中朋友阿部賢一專程來臺，在護照上換貼彭的照片，讓彭用假護照出境。當時入出境作業沒有電腦化，假護照不會很快被比對發現。之後阿部向日本總領事館申報遺失護照，取得新護照後於1971年1月17日抵達日本。
在流亡海外二十餘年，彭明敏逃亡期間於美國創立了台灣人公共事務協會，從事向美國政府遊說，要求國民黨政府解除長年的戒嚴令。直到蔣經國過世，李登輝繼任總統，在李登輝的堅持下，高檢署、最高法院先後撤銷彭明敏的通緝，彭明敏最後在1992年11月返國，結束23年流亡生涯。
1996年代表民進黨參選首次總統直選
1995年2月28日彭明敏在辜寬敏等人的推薦下加入民進黨，並且於3月20日宣佈正式參選總統；1995年5月8日，民進黨開始接受黨內初選第一階段的登記參選。由彭明敏與黨外運動時期重要參與者許信良（美麗島系）、林義雄（與美麗島派相近，但無派系）以及尤清（福利國派）登記。6月12日，公布第一階段的幹部及黨員投票的開票結果。前兩名由彭明敏及許信良勝出。
9月25日，民進黨內第二階段初選結束。一般民眾投票結果，彭明敏獲17萬7477票、許信良為12萬9816票，總投票數約三十萬票。第一階段與第二階段合計之後的點數，彭明敏為40.88，許信良為36.12。彭明敏成為為民進黨提名候選人，並指定曾角逐臺北市市長初選失利的時任立法委員的謝長廷為副總統參選人，以「和平尊嚴、台灣總統」作為選舉號召。
1996年中華民國總統選舉，由於中共發射飛彈威脅的影響，國民黨提名的李登輝支持度上升，最終成功連任，民進黨提名的彭明敏與謝長廷得到21.4%的選票，為民進黨歷次得票最低的一次，黨主席施明德也因此辭職。
2000年3月18日陳水扁當選總統，台灣第一次政黨輪替，彭明敏受邀出任總統府資政，接任亞洲太平洋自由民主聯盟秘書長。2001年應捷克總統哈維爾之邀參加「公元兩千年論壇」。2002年及2004年皆率團參加美國布希總統主持的「祈禱早餐會」。2006年獲日本關西學院大學頒授名譽法學博士。
2021年彭明敏出版了《絕筆集》，在自序中提到，在奧運中，台灣選手不管名稱如何，跟全世界各國選手代表們公開、平等、公平、國際的競爭中，如此加強台灣住民對本土的認同。中國以及全世界政府和人民也證明不管名稱如何，已經接受一九六四年《台灣人民自救運動宣言》的開頭第一句，也做為他絕筆的最後一句：「一個中國，一個台灣，早已是鐵一般的事實」。
（民視新聞網／綜合報導）
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