蘇貞昌於2019年1月再任行政院長，前次為2006年前總統陳水扁時代，巧合的是，當年蘇貞昌擔任第一任院長的副手正好為現任總統蔡英文。
蘇貞昌再任院長任內，相繼核定高鐵南沿屏東計畫，應對了非洲豬瘟、南方澳大橋垮塌等重大事件，並積極推動同性婚姻合法化，2019年5月立法院三讀通過同婚專法，使台灣成為亞洲第一個同性婚姻合法化。2020年初蔡英文勝選連任，蘇貞昌續任行政院長，並在期間組織應對了新冠疫情。
2023年1月19日，當次行政院會期結束，審議完中央政府總預算後，蘇貞昌宣布1月31日將交接給新任閣揆陳建仁。
蘇貞昌今上午在臉書表示，「我們要讓年輕人覺得，就算影響選舉，也會堅守價值！」於是，亞洲第一個婚姻平權國家誕生。2023年9月27日，《護國四年》新書上市，由遠足文化出版、謝其濬採訪撰寫。本書將用十件事，講述我在行政院長四年任內，與行政團隊一起集結眾人智慧、共同守護台灣的故事。」
《護國四年》新書預購分為「親筆簽名限量版」與「一般版」，將於9月27日上市，在讀書共和國、誠品、博客來、金石堂、
momo等各大通路皆有販售資訊。
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