吳釗燮1978年畢業於國立政治大學政治學系，1982年取得美國密蘇里大學政治學碩士，1989年取得俄亥俄州立大學政治學博士；35歲返台後，陸續在母校政大國際關係研究中心擔任專任研究員、兼任副研究員等職，2002年獲時任總統陳水扁青睞，延攬入府擔任總統府副秘書長，爾後轉任陸委會主委。
2007年4月10日，吳釗燮出任台灣駐美代表，成為我國首位具民進黨籍的駐美代表，蒞任後不久，即在雙橡園創下一晚同時宴請馬紹爾、帛琉、吉里巴斯和諾魯等四位大洋洲國家總統的紀錄，直至2008年，民進黨「長昌配」於總統大選中挫敗，因此同年8月離任，返回母校政大擔任研究員。
直至總統蔡英文在2016年大選，擊敗時任國民黨候選人朱立倫當選，吳釗燮獲蔡總統賞識，出任國安會秘書長，翌（2017）年轉任總統府秘書長；2018年2月23日轉任外交部長迄今。
吳釗燮在任外長期間，數次接受美國、日本及歐洲主流媒體專訪，替台灣擴展能見度，惟中國不段透過金錢外交威脅利誘，迫使台灣在吳部長任內失去8個邦交國。
2022年11月26日，民進黨九合一選舉挫敗，時任院長蘇貞昌於2023年1月19日向蔡英文請辭，而當時就有聲音傳出，吳釗燮將與時任駐美代表蕭美琴互換工作，由吳回任駐美代表，而蕭則返國擔任外長一職，但事後證實消息並不準確。
吳釗燮先前已經宣布，基於憲政慣例的原因，他將不會留任外交部長，因為蔡英文的任命，就是當蔡總統卸任時，自己要跟著同進退；如今外交、國安資歷完備的他，依舊被賴準總統相中，回任國安會秘書長，可見賴的國安人事布局，盼在穩定中謀求突破。
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